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發展過程

西元1989年豐富牙醫師赴台大進修時,即提出牙周幹細胞體外培植再植入的研究構想,至1991年發表論文。當時,幹細胞是何物?都尚未普遍。經過20多年的長期研究,於2010年榮獲國際醫學期刊Oral Disease年度最佳原始創作論文獎。

近年來,國內也有不少學者在各項幹細胞研究領域中,都有國際水準的成果報告,幾乎有遍地開花之勢,足見"幹細胞研究"已成為廿一世紀初,生物科技的研究主流。回首20年來,我們在研究牙周幹細胞的過程是相當孤獨和寂寞,現在見到蜂湧而起的幹細胞研究風潮,真的非常欣慰。豐富牙醫工作團隊,願在此將我們研究的歷程,作一簡短的敘述。

『牙周病自體幹細胞移植』是由豐富醫師所構思出來的方法,再經由恩師侯連團教授的指導,經過動物及人體研究,於1991年開始發表醫學論文。1989年,當時豐富醫師於台大牙周病科進修,他希望在治療牙周病上能夠找出很好的方法—就是讓牙周組織有再生的現象。這些現象包括:破壞的牙周組織能夠再生,裡面包含牙周韌帶的組織、牙骨質的組織、齒槽骨的組織等…都能夠再生,基於這樣的假說,而奠定了細胞移植的理論。

當時豐富醫師涉獵研讀了許多有關牙周組織再生的文獻,既然我們希望讓正常牙周組織的細胞能夠迅速地在手術過牙周患處傷口上大量的繁殖及修復,那為何不在體外就先將我們所需要的細胞培養好,來當做一個細胞的移植,如此可縮短治療時間同時也可提高治療的功效。追溯於1976年時,學者Dr.Melcher提出了牙周組織再生的理論,他在體外研究發現牙周韌帶細胞就像幹細胞一樣,它可以讓牙周組織有再生的功能。

直到1981年,學者Dr.Nylmen與Dr.Lindhe完成了在第一個人體實驗,便是利用再生膜來治療牙周組織,使牙周組織有再生的效果。所以在1989年時,我們希望藉由牙周組織再生的理論,以自體細胞移植的方式,來達到治療牙周病的效果。

在1989當年的情況,治療牙周病可以考慮利用再生膜、氫氧磷灰石顆粒(HA)的骨粉及冷凍乾燥脫鈣骨等…方法,不管是骨粉移植或是再生膜移植,在臨床上都有一定的效果,但對一些較嚴重的牙周病患者仍有一些瓶頸,比方說:利用骨粉移植治療,無法有效地治療嚴重的牙周病,而再生膜移植雖有較良好的效果,但必需開2次刀,第一次先將再生膜的植入,4~6週之後再將再生膜取出,因為患者需要動2次的手術,才能將達到治療效果。 基於這些不方便與限制我向候教授提出一個假設:是否可利用自體細胞移植來達到治療效果呢? 他覺得這個假設非常有前瞻性,於是1989年我們便開始著手在動物實驗與人體研究,歷時2年的時間來完成自體幹細胞移植治療牙周病的研究。

早期大家對幹細胞並不很熟悉,只知道它有高度分化的功能,但我們在狗的活體實驗中發現:於狗的齒槽骨中,我們以人為的方式製造成嚴重的牙周病,再利用狗自體的細胞將它種植回去(圖一),結果在組織切片下都非常清楚發現狗的牙周組織有很好的再生現象,包括牙周韌帶、牙骨質、齒槽骨等的再生現象(圖二)。

這樣的結果及發現讓我們非常振奮,當時是利用自體細胞與氫氧磷灰石顆粒當作自體細胞移植的材料治療嚴重的牙周病,在1991年完成了許多活體與體外的動物實驗及人體研究,這是細胞移植的整個發展過程及歷史。因此我們所發明的牙周病自體幹細胞移植手術於1989年開始至今在國內外許多學會、雜誌陸續發表論文,並且受到國內與國際上牙周病專家學者們的肯定。

初期研究的五年中,我們利用自體細胞加上氫氧磷灰石顆粒,這種作法在臨床上雖然有一定的具體的效果,但也有某些缺陷;因為氫氧磷灰石顆粒的骨粉它不會被吸收,萬一遇到患者刷牙不乾淨或者免疫衰退的時候,很容易造成牙周病復發,當重新翻開牙周瓣膜再治療的時候,發現發炎的氫氧磷灰石顆粒其對傷口癒合效果比較不理想。

第二個五年開始,針對這些缺點陸續做了一些改變,我們將細胞放在冷凍乾燥脫鈣骨上,來加強細胞移植的功能,而取代了氫氧磷灰石的骨粉,

經過這五年以後的研究發展,在動物實驗中証實牙周組織的再生現象,比初期五年更來的有成效;同時用在人體方面的研究發現,病人一但治療好後,再復發的機率比以前降低很多,所形成的骨頭其堅硬程度也比之前用氫氧磷灰石顆粒的骨粉要來的好。

在初期五年的研究,讓我們也全盤了解牙周組織細胞的生物特性,奠定了牙周病自體細胞移植理論的基礎,我們把以前研究所造成的缺失,作了很明顯的改進,因為我們找到更好的骨粉材料就是冷凍乾燥脫鈣骨,讓我們更能掌握細胞的生物特性,選擇在最好的時間點來做自體細胞移植,更有效果的讓流失的牙周組織能夠達到再生的現象,以達到治療牙周病最好的效果。

任何一個活體實驗前,必需在體外先檢測這些細胞與骨粉的生物特性與彼此之間的相互關係,比如說:骨粉是否有毒性,細胞與骨粉的生物特性是否有相互加成或抑制的作用,由此來了解生物材料骨粉特性,研究內容包含了細胞生長的速度、基因表現、蛋白質合成量、以及加了骨粉造成鹼性磷酸酶的活性的差異。

在全盤了解後我們才著手進行動物實驗,等待動物實驗完成後才發展至人體實驗…,從1989年起我們整整投入了20多年的心力在牙齒幹細胞的研究,不僅開創了新的研究方向,同時也嘉惠與診療許多的牙周病患者。